عنکبوت بزرگ - بار دیگر، یک آزمایش نظامی شکست خورده موجودی زشت و ترسناک خلق می‌کند. این بار، یک عنکبوت که آنچنان هم بدخلق نیست، راه خود را به سردخانه‌ای بی‌صدا در بیمارستانی در لس آنجلس می‌یابد و از آن زمان موجود جهش‌یافته هر روز بزرگتر می‌شود. حالا این وظیفه یک قهرمان اثبات‌نشده، یعنی آنتن‌کش محله و متخصص حشرات، الکس متیوس است که وارد ذهن عنکبوت شده و شهر را نجات دهد—و شاید، دنیا را—از تهدیدی روزافزون که همه چیز را در مسیر خود نابود می‌کند. این موجود خزنده است. گرسنه است. مادر تمام عنکبوت‌هاست. آیا الکس می‌تواند قبل از اینکه ارتش ایالات متحده وارد عمل شود، جلوی این هیولای هشت‌پا را بگیرد؟